战神

 376例遗传咨询者染色体21-三体综合征分析
                  梁间芬 张锦泉 陈亚军 苏慧 朱庆义 胡朝晖
                  广州金域医学检验中心 （广州， 510330）
广东省广州市教育委员会科研资金资助项目(编号:0705-B047)
通讯作者：胡朝晖，E-mail:zhaohuihu@yahoo.com
               
摘要：目的 了解广东地区临床一岁内婴幼儿的21-三体综合征的发生及分布情况。方法 本文通过遗传咨询筛查，和进行G显带染色体研究，对在2004年一年内376例来自广东省各地区临床的1周岁以内的婴幼患儿进行检查。结果 检出异常核型113例，总的异常率为30.05%。其中21三体95例，占总异常的84.07%，男性21三体60例，女性21三体35例，是婴儿染色体异常的主要原因。结论  21三体患儿的出生给家庭和社会带来沉重的负担和许多不良影响。本文提出，整个社会都应大力提倡通过产前筛查（孕早期AFP、uE3、ß hcG组合项目筛查）、产前诊断（脐血、羊水等染色体检查）及选择性人工流产的方法杜绝患儿出生。
关键词：染色体；21-三体; 唐氏综合征

Analysis of trisomy of chromosome21 Syndrome of 376 cases heredity consultants
LIANG Jian-fen, ZHANG Jin-quan, CHEN ya-jun, SU hui ZHU Qing-yi, HU Chao-hui
Guangzhou kingmed center for clinical laboratory（Guangzhou,510330）
[Abstract]:Objective For reseaching the status of trisomy of chromosome21 Syndrome happening and distributing in Guangdong provice. Method  through the method of filtrating by heredity consultation and chromosome G-banding investigation, we have studied 376 cases of under 1 year-old infant patients who came from hospitals all over Guangdong province in year 2004. Results We found 113 cases abnormal karyotypes, total abnormal rate is 30.05%. In which, 95 cases are trisomy of chromosome21, account for 84.07%in the total abnormity. 60 cases is male trisomy of chromosome21 and 35 cases is female trisomy of chromosome21. The trisomy of chromosome21 is the main cause of infant chromosome abnormity. Conclusion  Affected babies’ birth brings a great agony to their family and the society. So we advocate that we should try to prevent giving birth to affected babies with chromosome diseases by the ways of examine before birth filtrating by the assembled items of AFP、uE3、ß hcG ,chromosome test of umbilical blood and amniocentesis.
   [Key words]  Chronmosome; Trisomy of chromosome21;Down Syndrome

  21三体综合征（唐氏综合征或称“先天愚型”）是常见的儿科遗传性疾病，在智力低下患者中占有较高的发生率。我室自2004年1月～12月，对来自广东省各地区医院临床遗传咨询的376例婴幼患儿，年龄0～1周岁，作外周血染色体检查，主要就21三体综合征及其它染色体畸变进行回顾性分析，为临床早期诊断，估计再发风险，指导患儿家属再生育咨询，从根本上预防或杜绝染色体患儿的出生提供依据。报道如下。
1 对象与方法
1.1 对象
   376例1周岁以内受检者主要来自广东省各地区医院儿科、新生儿科、小儿康复科，经临床遗传咨询筛选后，进行染色体检查。其中男250例，女125例，性别未定1例。就诊原因主要为特殊面容、智力低下和发育异常、脑瘫等。
1.2 方法
   采集受检者肘静脉血，进行淋巴细胞培养，常规方法收获细胞，低渗、固定、制片经G显带处理，镜检。每例平均计数30个核型，分析3～5个核型，异常者加大计数和分析量，最后作细胞遗传学分析诊断。细胞遗传学诊断标准参照ISCN 1995年出版的人类细胞遗传学国际命名体制。
2 结果
2.1异常核型构成 376例受检者中，检出异常核型113例，异常率为30.05%。包括21三体95例，占总异常的84.07%，男性21三体60例，女性21三体35例，男女比为1.714：1（60/35）。单纯21三体型88例，约占21-三体患者的92.6%；罗伯逊易位型4例，占4.2%；与5号染色体易位型1例，占1.1%；9号倒位合并21三体2例，占2.1%。见表1。
 
表1.  95例21三体核型分析
核型 47,XY,+21 47,XX,+21 47,XY,der(14;21) 47,XY,inv(9),+21 47,XY,t(5;21)(p14q21),+21
例数 53 35 4 2 1
构成比 92.6 4.2 2.1 1.1

非21三体异常染色体核型18例: 46,XY inv(9)(p11q13)3例、47,XXY 2例、46，XX，inv(9)，r(22)、46,XY,del(4)(p14) 、46,XX,del(5)(p13) 、46,XY,del(18)(q21)、46,XY,inv(6)(p23q23)、46,XY,-18,+der(18)、45,X 、47,XXX 、47,XX,+13、47,XX,+18、48,XXYqh+,+18、46,XY,14q?、46，XX男性综合征各1例。
2.2地区分布 广东省珠三角(广州、佛山、深圳、东莞、江门、惠州)、粤东(梅州、揭西)、粤西(阳江、阳春、茂名、湛江)、粤北(河源)四个地区21-三体综合征分布状况,结果见表2。

表2. 广东省各地区21-三体综合征分布状况
  染色体类型（例数） 
地区分布 病例总数 46,XY 46,XX 47,XY,+21 47,XX,+21 47,XY,inv(9),+21 46,XY,der(14,21),+21 47,XY,t(5;21),+21
珠三角 298 162 78 32 20 2 3 1
粤西 45 13 5 16 11   
粤东 8 2 2  3  1 
粤北 7 1  5 1   
非21三体异常染色体核型18例，其地区分布为：珠三角：46，XY inv(9)(p11q13) 3例、46，XX，inv(9)，r(22)、46,XY,inv(6)(p23q23)、46,XY,-18,+der(18)、46,XY,del(4)(p14) 、46,XX,del(5)(p13) 、46,XY,del(18)(q21)、45,X、46,XY,14q?、47,XX,+18、48,XXYqh+,+18、47,XXX 、47,XXY、46，XX男性综合征各1例。粤西：47，XX，+13  1例。粤北：47, XXY 1例。
3讨论
21三体综合征的体征多样，许多器官组织都有异常，但是发育畸形通常没有严重到危及生命的程度，所以部分可以活产，其出生给家庭和社会都带来沉重的负担。21三体患者主要临床特征为智力低下、身体发育迟缓、多发畸形，及头颅小而圆、鼻扁平、眼距宽、嘴小而唇厚、舌大外伸、低位耳等特殊面容[1]。本病在人群中有明显的散发性，家族性少见。其发病率国内外均有报道[2]，德国为1/7000，英国为1/1000，伦敦为1/31000。我国上海为1/4237，杭州为1/11370，沈阳为1/9167。
国内各地区报道21-三体综合征在智力低下患者中的发生率各不相同。本文376例受检者中，21三体患儿95例，在特殊面容、智力低下、发育异常与脑瘫患者中占主要部分，为25.27%，比刘桂玲等报道的比例高[3], 男女比为1.714：1（60：35）。可能与粤西、粤东、粤北这三个地区送检标本太少、异常率高导致整体异常率高有关。如果单纯就珠三角地区的来看，314例检查中有58例21三体综合征，在特殊面容、智力低下、发育异常与脑瘫患者中占主要部分，为18.47%，与朱金玲等报道的比例相当[4]。说明广东地区1岁患儿染色体异常者亦以21三体为最多。
结合临床诊断分析，95例经细胞遗传学诊断为21-三体综合征的病例中临床诊断为先天愚型的53例,为新生儿特殊面容的13例,畸形4例,黄疸2例,肺炎2例,宫内窒息1例,发育落后1例,未拟临床诊断19例.由此可见:结合临床体征,21-三体的检出、诊断是较为容易的。
21-三体综合征发生原因是由于亲代生殖细胞原发性减数分裂过程中21号染色体不分离所致。这种不分离主要来自母方。Penrose认为母亲年龄是影响本病的重要原因[5]，这是因为母体高龄导致卵细胞在体内减数分裂时间长，逐渐老化，容易引起染色体不分离。此外，人体包括卵细胞承受家庭遗传因素、放射线、病毒感染、化学物质、药物（口服避孕药）等因素的影响也就越多，越容易引起染色体不分离，最常见的就是21号染色体不分离，形成21三体综合征，对患儿的智力损害最大。尤其随着本省社会经济的发展，上述影响本病的各种后天因素作用于人体的几率也随之增大，将会严重影响我省人口生育质量。1992年Haddow等[6]报道了应用多项指标（AFP、uE3、ß hcG）筛查唐氏综合征的有效性。21-三体综合征在妊娠15-20周，母体血清AFP水平下降，uE3下降，游离ß hcG升高。由于检测方法的简单易行，无创伤性的，便于在普通孕妇人群中进行大规模的筛查，目前的筛查方法准确性达到65％－70％。所以加强产前诊断工作（尤其对高龄产妇实行妊娠早期多项目AFP、uE3、ß hcG综合筛查），早期筛查高危对象，行脐带血染色体核型检查，诊断染色体异常的胎儿终止妊娠，可有效降低智力低下儿的出生率，提高本省人口质量，减轻21-三体综合征给家庭及社会带来的沉重负担。对于已经生育过21-三体患儿的双亲，做染色体检查排除是21-三体嵌合体后，不必放弃生育，同样可以通过上述的产前筛查项目进行筛查，预防21-三体的再次发生，以指导优生优育。

 
                                 参考文献：
1， 夏家辉，李麓芸主编.染色体病.北京：科学出版社，1989.207-208
2， 张励，陈晓旭，李万申等 沈阳市部分地区先天愚型的调查研究.临床军医杂志.2000;3(1).68-69
3， 刘桂铃，刘晓音，郑丽芳. 60例先天愚型患儿的临床及细胞遗传学分析.中国优生优育，1994；5（2）：92
4， 朱金玲，李月秋，罗佳滨. 377例遗传咨询者的染色体分析.黑龙江医药科学，2000；1（23）
5， Penrose LS(1933) The relalive effects of paternal and maternal age in monyolism.J Genet 27:219-304
6， Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, et al.  Prenatal screening for Down's syndrome with use of maternal serum markers. Foundation for Blood Research.1992 327:588-593

广东省2234例遗传咨询者染色体分析
张锦泉 梁间芬 陈亚军 苏慧 胡朝晖 朱庆义
广州金域医学检验中心细胞遗传室（广州，510330）

 [摘要]  目的 探讨广东地区遗传性疾病染色体异常分布情况，指导临床对遗传性疾病诊断，减少遗传性疾病的发生。方法 对广东地区2234例遗传咨询者，采用淋巴细胞培养染色体常规G显带法进行观察研究。结果 2234例遗传咨询者共检出异常核型238例，异常率10.65%，其中Down综合征113例（47.48%），易位25例（10.50%），倒位47例（19.75%），克氏综合征11例（4.62%），Turner综合征10例（4.20%），性逆转综合征9例（3.78%）；染色体缺失7例，衍生染色体6例，18(13)-三体共4例，X-三体综合征2例，其他染色体异常4例。 结论 染色体畸变是儿童智力低下，成人不孕不育、流产，性征异常的一个重要原因，要实现优生优育，必需积极开展遗传咨询，产前检查和产前诊断。
[关键词]  染色体核型分析；染色体异常；遗传性疾病

Karyotype Analysis of 2234 cases heredity consultants from Guangdong province
ZHANG Jin-quan, LIANG Jian-fen, CHEN Ya-jun, SU Hui, HU Zhao-hui, ZHU Qing-yi
Guangzhou kingmed center for clinical laboratory（Guangzhou, 510330）
[Abstract]  Objective To investigate the distributing status of hereditary chromosome diseases and in Guangdong, provide information for clinic making diagnoses of hereditary diseases and reduce hereditary diseases.  Method  2234 cases of patients collected from heredity consultants clinic of various region hospital in Guangdong were detected by lymphocyte chromosome G-banding method in peripheral blood. Results The results shown that all of the 238(10.65%) in 2234 cases of patients from heredity consultants clinic were abnormal karyotypes. Among 113 cases (47.48%) are Down Syndrome，25(10.50%) cases are translocations, 47 (19.75%)cases are inversion, 11(4.62%) cases are Klinefelter’s syndromes,10(4.20%)cases are Turner’s syndromes，9(3.78%) cases are sexual reversion syndromes，7 cases are deletion chromosomes,6 cases are derivative chromosomes， 4 cases are 18(13)-trisomy, 2 cases are X-trisomy and 4 cases other abnormal karyotypes.  Conclusion Chromosome abnormalities are the important cause children amentia as well as sterility and miscarriage in adults，and so that developing the heredity consultation, making prenatal detection and prenatal diagnoses for intervention.
[Key words] Analysis of chromosome karyotypes；Abnormal chronmosome；Hereditary diseases

染色体核型分析是诊断遗传性疾病染色体异常的重要手段之一。我医学检验中心细胞遗传室，自2004年5月至2005年4月一年间，对广东省佛山，广州，中山，茂名，江门，惠州，阳江，东莞等地区各地市基层医院儿科, 妇产科, 内科，送检的2234例遗传咨询者，进行外周血淋巴细胞染色体检查，作为遗传性疾病的诊断方法，报道如下。
1对象与方法
1.1对象：2234例受检者中男性1108例, 女性1126例。其中，佛山909例, 广州550例, 中山118例, 茂名117例,江门102例, 惠州99例, 阳江64例, 东莞60例, 深圳37例,阳春36例, 梅州23例, 湛江21例，肇庆19例, 河源19例,潮州17例, 云浮17例, 汕头16例,珠海4例, 清远3例,揭阳2例，汕尾1例,。
________________________________________  
通讯作者：胡朝晖，男，博士　E-mail：zhaohuihu@yahoo.com

1.2方法： 采取受检者静脉血进行淋巴细胞培养，常规方法收获细胞，低渗,固定，制片，G显带镜检。每例平均计数30个核型，分析3～5个核型，作细胞遗传学诊断，异常核型则增加计数和分析核型的量。
2结果:
2234例遗传咨询者共检出异常核型238例，异常率10.65%，其中男性异常核型105例，女性异常核型133例，男女比例为0.79/1，染色体的具体临床表现与异常类型见表1-表3。
表1  染色体异常类型分布情况及其主要临床表现
核型异常类型 病例数 临床表现 
Down综合征 113 新生儿黄疸，肺炎，结膜炎，新生儿窒息及低体重儿 
易位 25 继发不孕，不育，习惯性流产，胎儿则表现为胚胎停止发育 
倒位 47 习惯性流产 
缺失 7 多发畸形。 
克氏综合征 11 不育，小睾丸，无精症，外生殖器畸形等 
Turner综合征 10 缺乏第二性征,无月经初潮或不孕，矮身材,前臂外翻, 患者智力一般正常 
性反转综合征 9 原发闭经，先天无子宫，卵巢发育不良;或阴毛稀少 ,两侧睾丸小 
X-三体综合征 2 身材矮,月经异常,不孕,头发阴毛和腋毛稀少或缺如 
18(13)-三体综合征 3(1) 多发畸形 
衍生染色体 6 生长缓慢,智力障碍 
其他异常 4 不同核型有不同的临床表现 

表2  染色体核型数目异常类型及例数
常染色体异常 例数 性染色体异常 例数 
唐 氏 综 合 征 47,XX(XY),+21 103 克氏综合征 47,XXY 11 
 47,XX,der(14;21)(q10q10),+21 47,XX,der(21;21)(q10q10),+21 6 1 X-三体 综合征 47,XXX 1 
    mos46,XX[56]/47,XXX[4] 1 
 47,XY,inv(9)(p11q13),+21 1 Turner 综合征 45,X 5 
 47,XY,inv(9)(p13q13),+21 1  mos45,X[n]/46,X,i（X）（q10）[n] 3 
 46,XY,t(5;21)(p14;q21),+21 1  mos46,XX[40]/45,X[10] 1 
其他 数目 异常 47,XX(XY),+18 3  mos45,X[8]/46,X,del(X)(q21)[52] 1 
 47,XX,+13 1   
 48,XY,+2mar 1   

表3染色体结构异常核型类型及例数
易位 例 倒位 例 缺失 例 衍生染色体 例 
罗氏易位 45,XY(XX)，der（13；14）（q10；q10） 3 46,XX(XY),inv(9) (p11；q12) 3 46,X,del(X)(q22) 1 46,XX(XY),der(14) 3 
 45,XY(XX) ，der（14；21）（q10；q10） 2 46,XX(XY),inv(9) (p13；q21) 2 46,X,del(X)(p10) 1 46,XY,der(18) 1 
 45,XX(XY)，der（13；22）（q10；q10） 2 46,XX(XY),inv(9) (p13；q13) 1 46,XY,del(4)(p14) 1 46,XY,der(21) 1 
 45,XY，der（21；21）（q10；q10） 1 46,X,inv(Y) 7 46,XY,del(4)(p15) 1 46,XY,der(6) 1 
   46,XY,inv(6) 2 46,XX,del(5)(p13) 1   
其他常染色体之间易位 17 46,XY,inv(3) 2 46,XX,del(7)(q32) 1   
    46,XX,del(5)(p13) 1   
3讨论
    本文2234例遗传咨询者中共检出异常核型238例，异常率10.65%。殷学军[1]等收集了国内17位作者的研究结果，染色体异常检出率平均为（7.80±2.83）%，波动范围在4.5%~17.2%之间。本文异常检出率10.65%，在此范围内。
238例异常者中，Down综合征113例，占异常者的47.48%，主要为完全型21三体（91.15%），其次为易位型（7.08%），与文献[2]报道相符，但本室未检出嵌合体。另外,本文检出18-三体综合征3例,13-三体综合征1例,均为新生儿,都表现为不同程度的畸形.113例患者中主要为1岁以下儿童，是引起儿童智力低下的重要原因。通过DNA多态性分析[3]，95%病例中这条多余的21号染色体来自于母亲。研究[4]显示：母龄在29岁前风险的改变很小，但在35-39岁年龄组发病风逐步上升。因此，加强产前诊断，特别是对高龄孕妇早期筛选染色体异常的胎儿，终止妊娠，则可以减少Down综合征患儿的出生，降低智力低下儿的出生率。
本文染色体易位患者25例,占异常者的10.50%，染色体易位是临床较常见的染色体畸变,其患者一般表型正常,但其后代中仅一种为正常者,一种为表型正常的易位携带者,其它的均为部分三体或单体患者,常流产或死胎[5].本文的易位患者中罗氏易位8例,非同源的罗氏易位携带者的后代将有1/6正常,1/6为携带者,其余的4/6都将为畸形儿,流产或死胎。值得一提的是本文检出1例同源的罗氏易位:45,XY，der（21；21）（q10；q10），其生殖细胞在减数分裂过程中只能产生多一条21号或少一条21号染色体的配子，不可能有核型正常的后代出生。因此，建议此患者今后不要生育。对易位携带者，可以采用羊膜腔穿刺，羊水培养等方法进行胎儿细胞核型分析，对确诊为不平衡易位胎儿，建议终止妊娠。本文25例平衡易位患者中男性8例，女性17例，故建议有自然流产史的夫妻做外周血染色体分析时,夫妻双方都要检查，并据此对其做生育指导.   
本文染色体倒位患者47例,占异常者19.75%。本室检出的倒位均为臂间倒位,倒位的遗传效应主要决定于倒位片段的长短及其所含基因的致死效应,若倒位片段越长,则娩出畸形儿的危险率越高。因此，必须加强宫内诊断,特别是加强倒位片段长的患者的宫内诊断,以防止染色体病患儿的出生。本文9号倒位36例，占异常者15.13%。对于9号倒位,有学者认为倒位携带者在生育能力、流产率、活产婴儿平均数等方面与正常人差异不显著[6]；也有学者认为，除了第9号染色体之外，其它染色体的倒位均会导致一定的遗传效应[7]。本文倾向于认为inv(9)对生育有一定影响,但因缺乏对生殖细胞染色体的研究，所以不能肯定inv（9）能引起不正常配子导致不育,流产等，要得出结论还须作进一步的研究。
本文染色体缺失共7例,其中X缺失2例, Wolf-Hirschhorn综合征2例，猫叫综合征一例,。缺失多为突变所致,多发生在发育早期,片段大的缺失会引起合子死亡,而小的缺失在普通显微镜下很难被检出, 所以活产婴中染色体缺失并不多见，而X染色体部分缺失则表现和Turner综合征相似。
本文性染色体异常病例中以克氏综合征为最多(11例)，占异常者的4.62%。本病患者在青春期前症状不明显,检出者大都是因为不育,小睾丸,无精症而送检。发病机制是由减数分裂不分离所引起的,而这种不分离发生在父母双方的机率均等.极少数有生育能力的患者也将有50%的机会生育三体征(47,XXX或47,XXY)患儿。目前,对本病的产前诊断应用普遍的是羊水诊断,国外曾报告了利用存在于母体血循环中的胎儿细胞进行基因分析诊断[ 8 ].
 Turner综合征是较常见的性染色体异常疾病,本文检出45,X 5例,嵌合体5例，通常是由于身材矮小,缺乏第二性征,先天无子宫,无月经初潮或不孕而检出。   
本文检出46,XX男性综合征和46,XY女性综合征共9例. 46,XX男性综合征发病机制非常复杂，目前有三种不同观点：SRY基因突变或缺失[ 9 ]；常染色体上SOX基因突变[10 ]；X染色体上的相关基因变异[11 ]。46,XY女性综合征的发病机制主要是由于睾丸性别决定功能的丧失.此两种综合征皆可结合B超和做SRY基因检测进行产前诊断[12 ]。
本文检出X-三体综合征2例,患者因月经失调,习惯性流产而受检.有学者[ 13 ]认为患者的失活X染色体上的未失活基因的剂量效应可能影响性腺发育的调控.本文检出的一例47,XXX表现为新生儿性别不定,证实了上述观点.
本文检出衍生染色体6例,其中三例der(14)患者为同一家系.此类患者都表现了不同程度的智力障碍.因本室因尚未开展FISH诊断,所以对普通显微镜下不能确定其来源的染色体片段不能作出进一步的确切诊断.
参考文献
[1]  殷学军，黄国香，刘德祥，等。新疆地区3567例遗传咨询者细胞遗传学分析。中国优生与遗传杂志，1997,5(1):49.
[2]  杜传书。医学遗传学基础。第2版。北京：人民卫生出版社，1995，23.
[3]  T.D.盖莱哈特，F.S.柯林斯 著，孙开来等 译 医学遗传学原理  科学出版社 2001,2,165-166.
[4]  Vogel Motulsky主编, 罗会元主译. 人类遗传学问题与方法 (第三版)  人民卫生出版社  1992年11月  9.2.2 387-388
[5]  夏家辉 李麓芸 著.  染色体病 科学出版社 1989年8月 92  273-275
[6]  Kaieer P．臂间倒位：在临床遗传学中的问题及意义．国外医学遗传学分册，1985,（5）:241.
[7]  李麓芸，夏家辉，戴和平，等．染色体臂间和臂内倒位的遗传咨询．遗传与疾病，1985,2（1）：35
[8]  Simpson JL ,Elias S. Hum Reprod Update 1995 ;1 (4) : 409-18
[9] Levilliers J, Quack B ,Weissenbach J,et al. Exchange of terminal proteins of X-and Y-chroomsome  short arms in human XY females[J] . Proc Natl Acad Sci USA,1989,86(7):2292 ~2300.
[10]  Foster JW , Dominguez-Steglich MA ,Guiolis S ,et al.Campomelic dysplasia and autosomal sex reversal caused by mutation in an SRY -related gene[J].Nature,1994,372(6506):525~530.
[11]  Baumstark A , Barbi G , Djalali M . Xp-duplications with and without sex reversal [J] . Hum Genet ,1996,97(1) :79~86 .
[12]  李巍 何蕴韶 编著  遗传咨询 郑州大学出版社 2002年四月 162-163 174-176
[13] Roy AK, Baneliee D,. Cytogenetics study of primary amenorhoea Indian Med Assoc, 1995,93(8):291.

922例生殖异常患者的染色体分析
张锦泉 陈亚军 苏慧 梁间芬 胡朝晖 朱庆义
广州金域医学检验中心细胞遗传室（广州，510330）

[摘要]   目的：探讨不孕不育及自发流产与染色体核型异常的关系，指导临床对这些疾病的诊断。方法： 采集922例生殖异常患者外周静脉血，进行淋巴细胞培养，常规方法收获细胞，低渗、固定、制片、经G显带处理、镜检，进行观察研究。结果：922例患者共检出异常核型66例，总检出率7.16%。其中，易位21例，倒位21例，克氏综合征18例，X-三体综合征2例，Turner综合征伴X染色体缺失1例，Y染色体缺失1例，环状21号染色体1例，额外标记染色体1例，及常见染色体多态性大Y染色体63例，发生率13.35%。结论：染色体异常是导致不孕不育及自发流产的重要原因之一，对生殖异常患者进行染色体检查可为临床诊断和优生优育提供依据。
[关键词]   不孕不育, 自发流产, 染色体异常

922 samples analysis of chromosome from reproduction abnormality patients
ZHANG Jin-quan, CHEN ya-jun, SU hui, LIANG Jian-fen, HU Zhao-hui, ZHU Qing-yi
Guangzhou kingmed center for clinical laboratory（Guangzhou, 510330）
 [Abstract]  Objective To investigate the relationship between sterility, spontaneous abortion and abnormal chromosome karyotypes, and that would be help for cliniccal diagnose for hereditary disease.  Method  922 reproduction abnormality patients’ were performed by peripheral blood lymphocytes cultivating to make  chromosome G-banding. Results  66 of 922 cases of patients (7.16%) were abnormal chromosome karyotypes. Among 21 cases are chromosome translocations, 21 cases are inversion chromosomes, 18 cases are Klinefelter’s syndromes, 1 case is Turner’s syndromes and deletion X-chromosome, 1 case is Y-chromosome deletion, 1 case is ring 21-chromosome, 1 case is marker chromosome, 63 cases are polymorphism of Y-chromosome accounting for 13.35%。Conclusion Chromosome abnormalities are the important factors resulting in female/male infertilities. we advocate that should try to do chromosome investigation for reproduction abnormality patients.
[Key words] Female/male infertility; Spontaneous abortion; Abnormal chromosome

不孕不育及自发流产是妇科常见疾病，其发病原因很多，如内分泌紊乱，生器异常等等。其中染色体异常也是一个重要病因。本文对自2002年4月至2005年5月广东省各地市基层医院送至我室的922例生殖异常患者的染色体检查结果进行分析，报道如下。
1对象与方法
1.1对象：来自广东省各地市基层医院妇科及不孕不育专科就诊的922例患者，临床诊断为不孕不育者324例，自发流产者598例；男性472例，女性450例。
1.2方法：采取受检者静脉血进行淋巴细胞培养，常规方法收获细胞、低渗、固定、制片、G显带镜检。每例平均计数30个核型，分析3～5个核型，作细胞遗传学诊断，异常核型则增加计数和分析核型的量。
______________________________________  
基金资助项目：广州市科技局
通讯作者：胡朝晖，男，博士　E-mail：zhaohuihu@yahoo.com

2结果 
922例患者中共检出异常核型66例，总异常率7.16%。不孕不育患者中检出异常34例，检出率10.49%；流产患者中检出异常32例，检出率5.35%。男性异常核型40例，女性异
常核型26例，男女比例1.54/1。常见染色体多态性大Y染色体63例，发生率13.35%。具体异常核型类型见表1。
表1.  异常核型类型
不孕不育患者异常核型类型 流产患者异常核型类型
异常类型
(异常率) 核 型 例数 异常类型
(异常率) 核 型 例数
克氏综合征(5.56%) 47,XXY 18 inv (9)
(2.51%) 46,XX/XY, inv (9)(p11; q13) 10
平衡易位
(2.16%) 45,XY, der (15; 21)(q10; q10) 2  46,XX/XY, inv (9)(p13; q21) 3
 45,XX, der (14; 21)(q10; q10) 1  46,XX/XY, inv (9)(p13; q13) 2
 45,XY, der (13; 14)(q10; q10) 1 平衡易位
(2.34%) 45,XX, der (13; 14)(q10; q10) 1
 46,XX, t (15;17)(q15; q11) 1  45,XYqh+, der (14; 21)(q10; q10) 1
 46,XX, t (6; 8)(p13; p21) 1  45,XX, der (21; 21)(q10; q10) 1
 45,X, t (Y; 13)(p11; q10)  1  46,XX t (5;14)(q13; q32) 1
倒位
(1.54 %) 46,XY, inv (9)(p11; q13) 2  46,XX t (7;13)(p10; q10) 1
 46,XY, inv (9)(p13; q13) 1  46,XX t (13;19)(q12; q12)  1
 46,XY, inv (9)(p13; q21) 1  46,XX t (4;14)(q11; q21)  1
 46,XY, inv (3)(q22; q24) 1  46,XX t (7;14)(q22; q32)  1
其它异常
(1.23%) mos46,XX[56]/47,XXX[4] 1  46,XX t (5;10)(q13; q11)  1
 mos45,X[8]/46,X,del(X)(q21)[52] 1  46,XX t (8;15)(q22; q21)  1
 46,X, del (Y)(q11) 1  46,XY t (8;22)(q24; q13)  1
 46,XY, r (21) 1  46,XX t (1;16)(p11; p11)  1
    46,XY t (6;7)(p23; p13) 1
    46,XX t (13;22)(q22; q11) 1
   其它异常
(0.50%) 46,X, inv (Y)(p11; q11)  1
    47,XXX 1
    48,XY, +2mar  1
合计  34  32

3 讨论
3.1不孕不育患者染色体异常率高达10.49%，可能与选择的分析对象有关。本文异常者中最多为克氏综合征，在不孕不育患者中发病率为5.56%。本病患者在青春期前症状不明显,难以检查出，成年后患者多因小睾丸，无精子症，不育而送检。其发病机制是由减数分裂不分离所引起的,这种不分离发生在父母双方的几率均等.极少数有生育能力的患者将有50%的机会生育三体征(47,XXX或47,XXY) 患儿。
平衡易位也是导致不孕不育的一个重要原因，本文平衡易位占不孕不育患者的2.16%。不育患者多表现为无精子或少精子症。研究表明[ 1 ],精子的发生过程受多个基因调控,这些基因绝大部分位于常染色体上,常染色体上发生平衡易位虽无基因丢失,但可能破坏了易位区段基因结构的完整性,导致调节精子生成的基因不能正常发挥作用,造成患者严重少精子,引起不育．
本文不育患者中46，X，del（Y）（q11）1例。Y染色体长臂有精子生成和发育相关的基因。据研究[ 2 ]，Yq11上有一个无精子位点（AZF），分成三个与生育相关的功能区AZFa，b，c，这些区域的丢失可引起无精子或少精子症，从而导致不育。
本文不育患者检出一例21号环状染色体，该患者五年不育，查精液示无精子。关于环状染色体导致不育，无精症的报道较少见，其具体机制有待进一步研究。
3.2本文自发流产患者染色体异常率为5.35%，与张爱云[ 3 ]报道的相符。此类患者中多见为9号染色体倒位[inv（9）]，关于inv（9）与流产的关系一直争论比较大。关于inv（9）导致流产的原因，可能的解释为：这类携带者在配子形成中，同源染色体配对形成特有的倒位圈，如果倒位圈中发生交换，便将产生部分重复或部分缺失的异常染色体，形成不平衡的配子造成不孕，流产等生殖异常。我国夏家辉，李麓芸等的调查9号染色体臂间倒位发病率为0.82%[ 4 ]，本文发病率为2.51%。远远高于调查的发病率。因此，本文推测inv（9）与流产有一定关系。但因缺乏对生殖细胞染色体的研究，不能肯定inv（9）能引起不正常配子导致流产，所以只能是推测，要得出结论还须作进一步的研究.
染色体平衡易位会导致流产是不容质疑的，在以前的众多研究中都已得到了证实。本文也表明染色体易位是流产的一个重要原因。在598例患者中发病率为2.34%，占异常者的14/32。平衡易位引起自发流产是其产生的不平衡配子造成的。相互易位携带者在减数分裂过程中只有2/18的配子是平衡的，将产生正常或易位携带者，而其余16/18为完全或部分三体或单体，最终引起流产或死胎;非同源罗氏易位携带者配子与正常配子结合的子代中有1/6正常,1/6为携带者,其余4/6为不平衡合子,不平衡合子将流产或死胎.本文检出一例同源的罗氏易位45，XX，der（21；21）（q10；q10），此患者不能产生正常配子，应劝其避孕。
本文自发流产患者中额外增加小染色体一例，此患者配偶两次流产均在三个月以内发生，提示流产原因为染色体异常。有研究表明[ 5 ]，额外增加小染色体大多由异染色质构成。86%的mar起源于端着丝粒染色体短臂和近着丝粒区，mar对男性携带者的生育力影响较女性更为严重。对mar携带者生育问题要根据mar大小，是否含有常染色质及其是否有表型异常等情况而定。一般认为，表型异常，mar含有常染色质，非家族性mar，较大mar（大于21号）的携带者不宜生育。
本文不孕不育，流产患者中共检出染色体多态性大Y 63例，发生率13.35%。Y染色体的长度具有变异性，个体间Y染色体表现出的长度变异是其长臂异染色质区域串联重复序列DY21过多重复造成的。沈婉英[ 6 ]曾报道，大Y在正常人群中发生率13.8%，并认为与流产无关。本文大Y发生率在正常人群范围之内，因此本文认为大Y与生殖异常无关。
一般文献报道的生殖异常患者染色体异常率多为女性高于男性，本文男性异常40例，女性异常26例，男性远多于女性。可能与选择的研究对象不同有关，因本文有较多男性不育患者。本文表明，不明原因的不孕不育、自发流产患者应进行染色体检查，而且男女双方均应检查，这样有助于找出病因。从而正确地给患者作生育指导，并结合产前诊断，避免染色体异常患者出生，达到优生优育，提高人口素质的目的。

参考文献
[1] Hargreave TB. Genetic basis of male fertility. Brit Med Bull, 2000,56:650-671.
[2] 周作明. 人类Y染色体的遗传特性 [J] 中华男科学，2000，6（4）：211-216.
[3] 张爱云. 198对自然流产夫妇染色体分析 国际医药卫生导报 2004，10（01）：70
[4] 夏家辉，李麓芸. 染色体病　第一版，北京：科学出版社　1989  P273
[5] 邓汉湘 等。44例额外标记染色体先证者的研究. 国外医学遗传学分册  1986,9(3):144.
[6] 沈婉英. 汉族男性Y染色体相对长度152例分析[J]  遗传与疾病 1990，7（1）：37-38.

  一直觉得自己没有信仰，自从读了傅佩荣的著作，原来自己的潜意识里面就是按儒家思想来为人处世的。从此对儒家产生了兴趣，也对哲学产生了兴趣。于是前一段时间把傅佩荣的所有能买到的著作全搬回了家，慢慢品读。

  暂时还没有什么心得，等有了自己的想法再写上来。

很久没有看染色体了，终于又回到了我钟意的细胞遗传上班，感觉还是蛮不错的，呵呵

这两个月要努力赚钱交学费和准备学习期间的生活费，所以会要在自己喜欢的工作上多花点时间。

      最近比较忙,考试之后又是复试,复试之后又是职称考试,真累呀!

      不过还好都过去了,以后可能有时间写写了,不过看机遇吧,因为ARES现在变得很懒了,

成绩出来喽！

这几天心情不错，初试应该没问题了，只是还有点担心政治的51分，不过我应该也没有这么霉吧。

呵呵，不知道复试是什么时候，今年还说复试会比较严格呢，但愿我们都没问题，而且都会是公费！！！

太好了！